Молекулярная диагностика в детской нейроонкологии и жидкостные биопсии


Руководители проекта:

Л.И. Папуша – врач-онколог, заведующая отделом оптимизации терапии опухолей ЦНС НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

А.Е. Друй – заведующий лабораторией молекулярной онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева


Почему этот проект важен?


Опухоли центральной нервной системы, в подавляющем большинстве представленные опухолями головного мозга, являются наиболее распространёнными солидными новообразованиями у детей. Кроме того, они представляют собой ведущую причину смертности детей от злокачественных новообразований. На сегодняшний день открыто более 120 отдельных вариантов опухолей головного мозга, отличающихся клиническими проявлениями, агрессивностью течения, прогнозом и, как следствие, требующих дифференцированного подхода при проведении лечения. Проведение индивидуализированной, риск-адаптированной терапии является ключевой задачей современной нейроонкологии. Прогнозирование поведения опухоли в момент постановки диагноза необходимо для выбора допустимой интенсивности противоопухолевой терапии. Также это необходимо для минимизации последствий воздействия токсичной терапии, которые неизбежно сопровождают лечение злокачественных опухолей.

«Жидкостная биопсия» – один из инновационных методов диагностики злокачественных опухолей. Особенно перспективным является использование данной методики у пациентов с опухолями головного мозга, поскольку первичная диагностика и мониторинг болезни в данном случае сопряжены с рядом трудностей. Так, первичная диагностика опухолей центральной нервной системы у детей – высокотехнологичный процесс, включающий в себя получение гистологического материала с помощью операции на головном мозге. Такая операция может оказаться тяжелой или даже калечащей процедурой, а в некоторых случаях вообще невыполнима (возраст детей младше 1 года). Контроль ремиссии опухоли в ходе терапии с помощью МРТ/КТ может быть затруднительным, поскольку невозможно выявить прогрессию/рецидив заболевания на ранней стадии.

«Жидкостная биопсия» является более чувствительным методом оценки прогрессии/рецидива заболевания по сравнению с методами визуализации - значит, при необходимости лечение можно будет скорректировать раньше.

Данный метод дает возможность малоинвазивного получения образцов материала в динамике для раннего выявления изменений генома опухоли, являющихся причиной развития резистентности к терапии.

Метод «жидкостной биопсии» позволяет получить информацию о всех генетических изменениях, которые могут присутствовать в клетках опухоли.

Что мы хотим сделать:


  • Создание и внедрение неинвазивного диагностического алгоритма для пациентов со злокачественными опухолями центральной нервной системы
  • Внедрение в практику модели мониторинга болезни, позволяющей выявлять прогрессию/рецидив на ранних стадиях
  • Создание основ для проведения таргетной терапии

Длительность проекта: 2017–2024 гг.


Кому мы уже помогли?


По состоянию на апрель 2021 года, в программе участвовали 433 пациента НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и других детских онкологических клиник России с различными злокачественными опухолями головного мозга (медуллобластома, опухоли сосудистого сплетения, глиомы высокой и низкой степени злокачественности, пинеобластома, атипическая тератоид-рабдоидная опухоль). В 18 случаях у пациентов с опухолями сосудистого сплетения был выявлен принципиально новый, ранее неописанный механизм развития агрессивных опухолей головного мозга. На основании выявления благоприятных маркеров у 5 пациентов с медуллобластомой (подгруппа WNT), интенсивность терапии была редуцирована без потери ее эффективности. У пациентов с МБ младшего возраста удалось выделить группу низкого риска (подгруппа SHH, 41 пациент), при которой возможно проведение только химиотерапии без использования лучевой терапии.

Выявление молекулярно-генетических маркеров, таких как мутации в гене BRAF, химерные транскрипты с участием генов протеинкиназ (BRAF, NTRK 1/2/3, ALK, ROS1, FGFR1) у пациентов с глиомами низкой степени злокачественности и инфантильными высокозлокачественными глиомами позволило назначить таргетную терапию 11 пациентам. Данный вид лечения продемонстрировал высокую эффективность и низкую токсичность в сравнении со стандартными методами терапии

Чего нам удалось достичь?


Мы можем проводить молекулярно-генетические исследования, которые направлены на верификацию диагноза, оценку риска развития рецидива и эффективности таргетной терапии при различных опухолях центральной нервной системы у детей. Это позволяет достоверно определять к какой группе риска относится пациент и правильно выбирать тактику терапии.

В рамках проекта жидкостные биопсии создана диагностическая система, позволяющая выявлять маркеры высокоагрессивных диффузных срединных глиом в спинномозговой жидкости, что позволяет верифицировать диагноз, не прибегая к открытой биопсии опухоли.

Что мы будем делать дальше?


Планируется внедрение технологии полногеномной оценки метилирования ДНК для совершенствования дифференциальной диагностики опухолей головного и спинного мозга.

В рамках проекта жидкостная биопсия, планируется исследование соматических мутаций в пуле циркулирующей ДНК методом целевого высокопроизводительного секвенирования и цифровой капельной ПЦР.

Выявлять пациентов с наследственной предрасположенностью к опухолям головного мозга с целью модифицировать терапию, что в ряде случаев позволит избежать развития вторичных опухолей, проводить медико-генетическое консультирование семей таких пациентов.

Все в совокупности позволит существенно повысить показатели выживаемости у детей с опухолями головного мозга. После отработки данной методики и завершения исследования проект может быть транслирован в другие области детской онкологии.



10 ноября 2017 г.

10 ноября 2017 г. на площадке mail.ru совместно с фондом «Наука – детям» и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева прошла научная конференция в стиле TED посвященная "Всемирному дню науки".

Доклад, посвященный жидкостным биопсиям и молекулярной диагностике, читает Друй А.Е.


ПРОЕКТЫ


Инновационные подходы к терапии злокачественных лимфом у детей на основе современных методов геномной диагностики

Инновационные протоколы лечения острых миелобластных лейкозов у детей

Клеточная иммунотерапия опухолей у детей

Механизмы межклеточных взаимодействий и внутриклеточной сигнализации при иммунологических заболеваниях

Молекулярная диагностика в детской нейроонкологии и жидкостные биопсии

Молекулярно-генетическая диагностика детей с синдромами предрасположенности к опухолевым заболеваниям

Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС)

Молекулярно-генетическая диагностика солидных опухолей у детей

Разработка и валидация метода диагностики нарушений гемостаза и тромбообразования в проточных камерах

Разработка инновационных подходов в терапии приобретённой апластической анемии у детей

Функциональное состояние тромбоцитов при иммунной тромбоцитопении у детей