Наука-детям

Руководители проекта:

Г.А. Новичкова – генеральный директор НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, д.м.н., профессор

А. А. Масчан – заместитель генерального директора, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

Н.С. Сметанина – заместитель генерального директора, директор управления по научно-аналитической работе с регионами НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, д.м.н, профессор

О.В. Горонкова – координатор исследования, врач-гематолог НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Почему этот проект важен?

Апластическая анемия (АА) у детей – редкое заболевание крови, характеризующееся практически полным отсутствием функции костного мозга.

По механизму развития выделяют приобретенную и врожденную формы АА.

1. Приобретенная апластическая анемия (ПАА) характеризуется острым развитием панцитопении. Ежегодно в России приобретенной АА заболевает приблизительно 100 детей в возрасте до 18 лет. Пациентам с этим диагнозом в течение длительного времени требуются переливания препаратов крови, а также профилактика и лечение тяжелых инфекций. Без лечения смертность от этого заболевания составляет 100%. Современная терапия ПАА - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от родственного донора (ТГСК) или интенсивная комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) – позволяют достигать клинического выздоровления у 85-90% пациентов.

2. Врожденная АА характеризуются редукцией одной или нескольких клеточных линий в костном мозге и наличием характерных клинических особенностей, однако фенотипическое сходство среди данных синдромов создает трудности в диагностике.

Врожденные формы АА могут быть клинически неотличимы от ПАА, и для их дифференциальной диагностики необходимо применение современных методов проточной цитометрии и молекулярной генетики. В настоящее время такие методы недоступны в медицинских учреждениях большинства субъектов РФ, и более чем в половине регионов невозможно проведение НLА-типирования пациента и родственников для определения возможности трансплантации костного мозга. На сегодняшний день ТГСК является единственным эффективным методом лечения врожденных форм АА.

Для наиболее часто встречающейся форме врожденной АА, анемии Даймонда-Блекфена (АДБ) стандартом терапии до сих пор считается применение глюкокортикостероидов (ГКС). Около 80% пациентов вначале терапии достигают трансфузионной независимости, но как минимум у половины из этих пациентов зафиксирована потеря ответа и/или развития серьезных побочных эффектов на ГКС. Был продемонстирован эффект элтромбопага, агониста тромбопоэтинового рецептора, на

Для успешного лечения АА крайне необходима как своевременная диагностика заболевания, так и дифференциальная диагностика ПАА с врожденными формами АА, лечение которых коренным образом отличается от лечения ПАА.

Учитывая необходимость срочного принятия решения о стратегии терапии, а также сложность точной дифференциальной диагностики ПАА с врожденными формами АА при отсутствии достаточной лабораторной оснащенности в регионах РФ, принято решение о централизации начальной диагностики и мониторинга пациентов в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Это позволит уменьшить время до постановки диагноза, ускорить начало специфической терапии и улучшить выживаемость и качество жизни у детей с АА.

Таким образом, данный проект является комплексным и включает три самостоятельных подпроекта, объединенных общностью нозологии и целью общего проекта:

- Маршрутизация, ускорения диагностики и лечения пациентов с ПАА и ВАА;
- Исследование клинической эффективности и безопасности элтромбопага;
- Исследование потенциала элтромбопага в опытах в культуре клеток с возможностью последующей трансляции технологии в клинику.

Цель проекта

Усовершенствовать диагностику и результаты терапии АА в РФ за счёт точного дифференциального диагноза врожденных или приобретенных форм АА с применением современных методов исследования, своевременного определения показаний к ТГСК и применения инновационной схемы лечения ПАА.

Длительность проекта: апрель 2024 — апрель 2029 гг.

Значимость проекта для медицины и общества

Предлагаемый проект позволит внедрить алгоритм дифференциальной диагностики врожденных и приобретенных форм АА, ускорить диагностику врожденных форм АА за счёт применения методов генетической диагностики, оптимизировать выбор терапии и сроки ТГСК у детей с врожденными формами АА и сроки начала лечения пациентов с ПАА в регионах РФ. В экспериментальной части данного исследования будет проверена гипотеза восстановления гемопоэза с помощью агониста тромбопоэтинового рецептора при различных генотипах АДБ и предложен вариант терапии, направленной на достижение трансфузионной независимости. В расширенной части продолжающегося рандомизированного исследования комбинированной иммуносупрессивной терапии с или без элтромбопага у пациентов с ПАА будет изучена эффективность и безопасность инновационного препарата элтромбопага в лечении детей с ПАА, а также его роль в клональной эволюции заболевания.

Ожидаемые результаты

Внедрение алгоритма дифференциальной диагностики врожденных и приобретенных форм АА в регионах РФ позволит обеспечить максимальный охват пациентов с быстрой дифференциальной диагностикой и проводить своевременное лечение в соответствии с установленными диагнозами.

Генетическая диагностика позволит сократить время до диагностики врожденных форм АА и обеспечивать своевременное лечение.

Проведение НLАтипирования позволит пациентам с ПАА и врожденными формами АА в оптимальные сроки получить ТГСК от родственного совместимого донора в федеральных трансплантационных центрах РФ.

Продолжение рандомизированного исследования инновационной схемы лечения с добавлением элтромбопага к стандартной ИСТ позволит увеличить частоту и скорость достижения гематологического ответа на лечение, тем самым улучшая выживаемость и качество жизни детей с тяжелой и сверхтяжелой ПАА, а также изучить долгосрочные эффекты элтромбопага, включая клональные соматические мутации. Для завершения данного подпроекта требуется дополнительный набор 25 пациентов, что с учетом скорости предыдущего набора пациентов займет примерно еще один год.

Разработка нового варианта терапии АДБ, направленной на достижение трансфузионной независимости, позволит уменьшить число детей, нуждающихся в ТГСК.

Для экспериментальной части проекта с культурой клеток потребуется временной период примерно 1 год. Если будет доказано положительное влияние элтромбопага в клеточных линиях при отсутствии нежелательной клональной прогрессии, то будет рассмотрена возможность пилотного исследования с участием пациентов.

Истории пациентов

Максим, Лера А., Катя, Илья, Лиза, Василина, Настя

Разработка инновационных подходов в терапии приобретённой апластической анемии у детей (прошлый проект)

Паспорт проекта

Заявка на продление проекта

Отчет о проекте

Почему этот проект важен?

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) – редкое заболевание крови, характеризующееся снижением количества лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина при сниженной клеточности костного мозга. Это ситуация, при которой клетки не вырабатываются в костном мозге в достаточном количестве. Ежегодно в России диагноз ПАА устанавливают приблизительно 100 детям в возрасте до 18 лет. Пациентам с этим заболеванием требуются длительная терапия препаратами крови, а также профилактика и лечение тяжелых инфекций. Без лечения смертность от этого заболевания составляет 100%.

Цель проекта

Для успешного лечения необходима своевременная диагностика заболевания. Тем не менее, более чем в половине регионов России невозможно использование современных методов, позволяющих осуществлять дифференциальную диагностику ПАА и врожденных форм апластической анемии, требующих совершенного иного лечения. Кроме того, для определения тактики терапии важно провести HLA-типирование пациента с братьями и сестрами. Это нужно для определения тканевой совместимости с возможным донором.

Наша цель – сделать доступнее методы современной диагностики ПАА у детей в регионах России. Это нужно, чтобы:
- изучить наличие возможных предикторов ответа на иммуносупрессивную терапию у детей с приобретенной апластической анемией;
- выявить родственных совместимых доноров для определения терапии первой линии у детей с приобретенной апластической анемией;
- изучить эпидемиологию ПАА в России;

Длительность проекта: 2017 — 2023 гг.

Чего нам удалось достичь?

За шесть лет работы проекта было обследовано более 720 пациентов от 0 до 18 лет со всех регионов РФ

Диагноз приобретенной апластической анемии был подтверждён у 564 пациента, у остальных 156 (22%) были диагностированы другие тяжелые заболевания, требующие совершенно иной срочной терапии, без которой данные пациенты были обречены на фатальный исход

Благодаря проекту высокотехнологическая диагностика стала доступна практически всем регионам РФ на базе НМИЦ ДГОИ им Д Рогачева.

В том числе проводится своевременное тканевое типирование с родными братьями и сестрами для поиска родственного донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

В рамках программы, у 96 пациентов была ТГСК в первой линии терапии. Среднее время ожидания трансплантации в настоящее время составляет 1,6 мес., что в 2 раза меньше, чем в начале проекта, в том числе и за счет налаженной маршрутизации пациентов в трансплантационные центры РФ.

Результаты ТГСК соответствуют наилучшим мировым показателям. Так трехлетняя выживаемость при родственной трансплантации составляет 98% (95 из 96 пациентов живы и не имеют признаков заболевания).

Пациенты, у которых нет родственного совместимого донора, получают современную иммуносупрессивную терапию с инновационным препаратом элтромбопаг. Такой протокой позволил улучшить частоту и качество ответа на терапию. Трехлетняя выживаемость пациентов без трансплантации составляет 99%.

К настоящему моменту в проекте участвуют 73 из 85 субъектов РФ, что охватывает 95% детского населения.

Согласно данным Регистрационного исследования, заболеваемость приобретенной апластической анемией у детей в России составляет 2,8 случая на 1 млн детского населения в год - показатель заболеваемости близок к данным европейских исследований. Однако поскольку еще не все клиники России участвуют в исследовании, эта цифра может меняться.